CME | Beiträge ab Seite 2

Neuroendokrine Karzinome (NEC) und gemischt neuroendokrine und nicht-neuroendokrine Neoplasien des Gastrointes­tinaltrakts (MiNEN) sind selten. Obwohl sie durch ein aggressives Wachstum und frühe Metastasierung gekennzeichnet sind, befinden sich je nach Lokalisation 30-50% der Patient:innen im lokal begrenzten Stadium, sodass sich die Frage nach der optimalen Lokaltherapie mit dem Ziel der Kuration stellt. Rezente Therapieempfehlungen propagieren den Einsatz multimodaler Konzepte in Form der Radiochemotherapie, eingebettet in eine prolongierte Therapie mit Cisplatin und Etoposid. Gute Gründe sprechen für eine präoperative Gabe, auch um remissionsabhängig und individuell über die Notwendigkeit einer Resektion entscheiden zu können. Zudem ist der klinische Verlauf selbst in der metastasierten Situation nicht immer vorhersehbar schlecht. Dies gilt insbesondere für MiNEN. Längerfristig stabile Situationen sind durch gezielte Behandlung von Metastasen erreichbar. Hier können nicht-invasive stereotaktische Bestrahlungstechniken und die selektive interne Radiotherapie (SIRT) zum Einsatz kommen.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt die häufigste primäre Tumorerkrankung der Leber dar, die Inzidenz steigt weiter an. In den letzten Jahren hat sich die Therapie des HCC grundlegend verändert. Sowohl Erkrankungsstadium als auch Leberfunktion sind therapierelevante Faktoren, die Betreuung der Patient:innen sollte immer interdisziplinär erfolgen. Im frühen Stadium sind sowohl Resektion/Transplantation als auch eine Ablation potenziell kurative Therapieoptionen. Eine adjuvante Therapie ist leider weiterhin nicht verfügbar. Im intermediären Stadium ist eine transarterielle Chemo­embolisation die Standardtherapie. In Studien wird derzeit überprüft, ob eine additive Immuntherapie sinnvoll ist. Im fortgeschrittenen Stadium und nach Versagen einer lokoregionären Therapie sind aktuell die Immuntherapiekombinationen Atezolizumab/Bevacizumab und Tremelimumab/Durvalumab sowie die Monotherapie mit Durvalumab für die Erstlinienbehandlung zugelassen. Die Zulassung der Kombinationstherapie Ipilimumab und Nivolumab wird in Kürze erwartet.

Bei etwa 15% aller Patient:innen mit kolorektalem Karzinom (CRC) kommt es im Laufe der Erkrankung zu Lungen­metastasen. Auch wenn kolorektale Lungenmetastasen aufgrund ihrer niedrigeren Prävalenz und ihrer geringeren prognostischen Bedeutung gegenüber kolorektalen Lebermetastasen sowie auch ihrer langen Symptomfreiheit oftmals im Hintergrund der Behandlung eines metastasierten CRC stehen, kommt ihnen als zweithäufigste Metastasenlokalisation des CRC durchaus ein relevanter Stellenwert zu. Das therapeutische Portfolio bei Lungenmetastasen umfasst von der chirurgischen Resektion über interventionelle Verfahren wie Ablation und systemische Chemotherapien bis hin zu reiner Surveillance ein breites Spektrum an Optionen. Die Wahl des Therapieverfahrens hängt entscheidend vom Allgemeinzustand der Patientin/des Patienten, der Resektabilität und prognostischer Kriterien wie beispielsweise dem Zeitpunkt des Auftretens der Metastasen und dem Vorhandensein weiterer Metastasierungslokalisationen ab. Die Überlebenschancen sowie Vor- und Nachteile der jeweiligen Behandlungsmöglichkeiten werden im Folgenden näher beleuchtet.

Als die amerikanischen Kinderärzte Louis Diamond und Kenneth Blackfan vor 80 Jahren die ersten Kinder mit einer erblichen, hypoplastischen Erythropoese und Auffälligkeiten im Skelettsystem beschrieben, war ihnen sicher nicht bewusst, wie variabel und dynamisch die Erkrankung verlaufen kann, über die sie innerhalb eines Zeitraums von 30 Jahren am Childrens‘ Hospital in Boston, USA, Daten gesammelt hatten. Allein die unterschiedlichen Namensgebungen über die letzten Jahrzehnte, von der erblichen hypoplastischen Erythropoese über das Aase-Syndrom und die Diamond-Blackfan-Anämie bis hin zur aktuellen Definition des Diamond-Blackfan-Anämie-Syndroms (DBAS) zeigen die ungeheure Vielfalt dieser Ribosomopathie und Multisystemerkrankung. Die Überlebenschancen der Patient:innen haben sich über die vergangenen Jahrzehnte deutlich verbessert. Selbst mit der seit der Erstbeschreibung durchgeführten Transfusionstherapie ist heute ein Überleben bis weit über das Rentenalter hinaus möglich. Dabei lassen die aktuellen Ergebnisse der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) in Verbindung mit den Errungenschaften der Gentherapie darauf hoffen, dass in Zukunft den meisten Patient:innen eine kausale Therapie angeboten werden kann.

Die chronische Neutrophilenleukämie (CNL) ist eine seltene hämatologische Neoplasie, die sich durch eine Leukozytose (> 25.000/µL) mit reifzelliger Neutrophilie ohne relevante Linksverschiebung und Dysplasiezeichen im peripheren Blut auszeichnet. In der Mehrzahl der Patient:innen ist eine aktivierende Mutation im CSF3R-Gen (meist T618I) nachweisbar, begleitende somatische Mutationen (u.a. ASXL1, SETBP1, SRSF2) können prognostisch relevant sein. Die myelodysplastische/myelooproliferative Neoplasie mit Neutrophilie (MDS/MPN-N, syn. atypische chronische myeloische Leukämie (aCML)), bei der ebenfalls CSF3R mutiert sein kann, und die chronische myelomonozytäre Leukämie sind wichtige Differentialdiagnosen. Aufgrund des hohen medianen Erkrankungsalters von 70 Jahren ist die allogene Stammzelltransplantation nur selten durchführbar und die Prognose (medianes Überleben < 2 Jahre) häufig schlecht. Der Off-label-Einsatz des JAK1/2-Inhibitors Ruxolitinib kann zu anhaltenden hämatologischen und molekularen Remissionen führen.

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat ein besseres Verständnis der Biologie der Erkrankung, v.a. die molekulargenetische Identifizierung von Treibermutationen sowie der betroffenen Signalübertragungswege, neue und individualisierbare therapeutische Optionen erschlossen. Derzeit steht v.a. die Hemmung des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (insbesondere der Bruton-Tyrosinkinase, BTK) sowie des Apoptose-Signalwegs (v.a. das BCL2-Protein) im Vordergrund. Inhibitoren dieser Proteine können das progressionsfreie und teilweise auch das Gesamtüberleben (OS) signifikant verlängern. Davon profitieren insbesondere die bisherigen Hochrisikogruppen, sprich Patient:innen mit unmutiertem IGHV (uIGHV) sowie mit Deletion 17p (del17p) und/oder Mutationen im TP53-Tumorsuppressor-Gen. Diese Marker sind aber nach wie vor prognostisch relevant, sodass eine Risikostratifizierung v.a. bei der Erstlinientherapie sinnvoll erscheint. Darüber hinaus unterscheiden sich BTK- und BCL2-Inhibitoren hinsichtlich ihrer Nebenwirkungsprofile, sodass Begleit-erkrankungen und -medikationen bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden sollten.

Gemischt neuroendokrine und nicht-neuroendokrine Neoplasien (MiNEN) wurden früher als gemischte adeno-neuroendokrine Karzinome (MANEC) bezeichnet. MiNEN umfassen eine seltene und heterogene Krankheitsentität, die in der Regel aus einer schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinom- und einer nicht-neuroendokrinen Komponente (meist Adenokarzinom) besteht, wobei per Definition beide Anteile zu mindestens 30% vorliegen müssen. Die Klassifikation von MiNEN orientiert sich an dem malignen Potenzial beider Komponenten und wird in high-, intermediate- und low-grade unterschieden. Dabei hängt die Prognose stark von der aggressivsten Komponente ab, welche häufig das groß- oder kleinzellige neuroendokrine Karzinom (NEC) darstellt. Der diagnostische und therapeutische Algorithmus von high-grade MiNEN ist daher an NEC angelehnt. Gastrointestinale (GI) high-grade MiNEN kommen häufig im Kolon und Magen vor. Das Staging orientiert sich dabei an der Lokalisation des Primärtumors und schließt die Bestimmung der Tumormarker Neuronen-spezifische Enolase (NSE), Chromogranin A (CgA), Carcinoembryonales Antigen (CEA) und Carbohydrat-Antigen 19-9 (CA19-9) zur Verlaufsbeurteilung ein. Eine adjuvante Therapie von high-grade MiNEN nach kurativer Resektion sollte diskutiert werden. Die palliative Systemtherapie wird in Analogie zu NEC durchgeführt und beinhaltet als Erstlinientherapie ein Platin-Derivat + Etoposid und in den nachfolgenden Therapielinien FOLFIRI, Capecitabin + Temozolomid oder ggf. zielgerichtete Therapieansätze, sofern eine molekularpathologische Analyse dafür eine Rationale bietet.