NSCLC | Beiträge ab Seite 19

Aktuell erfährt die Onkologie einen grundlegenden Wandel: Auf der einen Seite ermöglichen immuntherapeutische Ansätze vielen Patientinnen und Patienten neue Therapieoptionen, auf der anderen Seite finden neue zielgerichtete Medikamente den Einzug in klinische Studien und in die Klinik. Insbesondere im Bezug auf zielgerichtete Substanzen spielen hierbei technische Entwicklungen im Bereich der Tumorsequenzierung und neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu den molekularen Grundlagen bösartiger Erkrankungen eine gewichtige Rolle. Die Einordnung dieser wissenschaftlichen Erkenntnisse, die Bereitstellung neuer diagnostischer und therapeutischer Konzepte und die Integration in die klinische Realität sind die Domäne spezialisierter Programme und interdisziplinärer Molekularer Tumorboards (MTBs), die auch im CCC München vorgehalten werden.

Gentranslokationen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) treten bei 4-5% der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) auf. Das exprimierte Fusionsprotein aktiviert onkogene Signalwege und führt zu erhöhter Proliferation und Zellüberleben. Eine Besonderheit von ALK-translozierten Tumoren ist das hohe Risiko einer ZNS- und/oder leptomeningealen Metastasierung. ALK-Inhibitoren bieten für diese Patienten die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie. Momentan stehen in Deutschland 4 Wirkstoffe zur Verfügung und weitere befinden sich in klinischer Entwicklung. Der Artikel wurde auf Basis einer selektiven Literaturrecherche erstellt und bietet eine Übersicht der wichtigsten Daten und Eigenschaften von ALK-Inhibitoren zur Therapie des fortgeschrittenen ALK-positiven (ALK+) NSCLC. Therapien mit ALK-Inhibitoren haben sich in zahlreichen klinischen Studien insgesamt als wirksam erwiesen, wobei objektive Ansprechraten (ORR) von 39-92% und ein progressionsfreies Überleben (PFS) von bis zu rund 34 Monaten in der Erstlinientherapie und 5,4-16,7 Monate in der Zweitlinie erzielt wurden. Dennoch unterscheiden sich die Wirkstoffe z.B. in ihrem Nebenwirkungsprofil und der Wirksamkeit gegen ZNS-Metastasen. Darüber hinaus besitzen die ALK-Inhibitoren unterschiedliche Aktivität gegen ALK-Resistenzmutationen. Aufgrund fehlender Head-to-head-Studien bleibt es schwierig, Empfehlungen für Therapiesequenzen zu geben, doch eine gute intrakranielle Wirksamkeit sowie Aktivität gegen ALK-Resistenzmutationen sind Eigenschaften, die bei der Therapiewahl berücksichtigt werden sollten.

Die Tumorbehandlung ist in den letzten Jahren und Jahrzehnten spezifischer und erfolgreicher geworden. Es ist gelungen, die Tumorpathogenese immer besser zu verstehen und zielgerichtete Medikamente zu entwickeln. Doch die translationale Forschung steht erst am Anfang. Ziel ist es, mit präziser Medizin das richtige Medikament für den richtigen Patienten zu entwickeln. Die Dynamik sei enorm, berichtete Prof. Dr. Thorsten Zenz, Zürich, Schweiz. Den eigentlichen Durchbruch sehe er in den enormen technologischen Errungenschaften der letzten Jahre und Jahrzehnte. Sie hätten eine Genomsequenzierung technisch erst möglich gemacht und die Option eröffnet, genetische Veränderungen zu erkennen und potentielle therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.

Die Post-hoc-Analyse der LUX-Lung 7-Studie lieferte erste Hinweise, dass Patienten mit NSCLC und EGFR-Mutationen längerfristig von der Therapiesequenz Afatinib (Giotrif^®) gefolgt von einem Drittgenerations-EGFR-TKI profitieren. Erste Ergebnisse der nicht-interventionellen GIDEON-Studie bestätigen die klinischen Daten.

Aufgrund der Ergebnisse der FLAURA-Studie wurde Osimertinib (Tagrisso^®) im Juni 2018 von der EU-Kommission zur Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit aktivierenden Mutationen des EGFR (EGFRm-NSCLC) zugelassen. In einem Interview im Rahmen des ESMO erläuterte PD Dr. Niels Reinmuth, München, die zentralen Ergebnisse der FLAURA-Studie und deren Bedeutung für die klinische Praxis.

„Subgruppen wie ALK-positive NSCLC-Patienten profitieren von einer sequentiellen Therapie mit fast 90 Monaten Gesamtüberleben“, so Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg. Ein neues Target ist der NTRK-Fusionstumor, der selten beim NSCLC auftritt und nun mit einem TRK-Inhibitor zielgerichtet behandelt werden kann. TRK-Fusionstumoren sind insgesamt selten, kommen aber als Fibrosarkome, Kolonkarzinome, Cholangiokarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, Gliome, Astrozytome, etc. bei Kindern wie Erwachsenen vor. Das Vorliegen einer NTRK-Fusion scheint eine BRAF-Mutation auszuschließen. „Wir sehen jetzt, dass mit neuen Therapieoptionen auch beim Lungenkarzinom eine langfristige Krankheitskontrolle möglich wird.“

Nach Ergebnissen der SWOG-Studie S0424 leben Frauen mit ­NSCLC länger als Männer, und zwar unabhängig von ihrem Raucher-Status.

Lesen Sie hier mehr zu den Ergebnissen der Studie IMpower132.

Lesen Sie hier mehr zu den Studien ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2.

Lesen Sie hier mehr zur Phase-III-Studie Keynote-407.

Auf der WCLC wurde eine Zwischenanalyse der offenen, multizentrischen Phase-III-Studie ALTA-1L zur Wirksamkeit und Sicherheit von Brigatinib vs. Crizotinib bei anaplastischem Lymphomkinase (ALK)-Inhibitor-naiven Patienten mit ALK-positivem NSCLC vorgestellt. Patienten, die Brigatinib erhielten, zeigten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) als Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden.

Die Ergebnisse der PACIFIC-Studie zeigen, dass der PD-L1-Inhibitor Durvalumab das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium III, die nach einer Chemoradiotherapie keine Progression zeigten, signifikant verlängert.

Beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IV ist nach der S3-Leitlinie der Therapieansatz i.d.R. leider nur ein palliativer, d.h. es ist meist keine Heilung, sondern nurmehr eine Überlebensverlängerung und eine Symptomlinderung zu erwarten. Finden sich im Tumor Treibermutationen, die für das maligne Wachstum ursächlich sind, kann zielgerichtet behandelt werden. Ist eine zielgerichtete („targeted“) Therapie möglich, verspricht dies für den Patienten i.d.R. eine Therapie mit weniger Toxizität und besserer Effektivität. Die bisherige Standard-Chemotherapie konnte somit zunehmend durch zielgerichtete Therapien ersetzt werden, nicht zuletzt, weil hierbei die therapiebedingten Lebensqualitätseinschränkungen deutlich geringer sind. Bei Patienten mit Tumoren ohne Treibermutationen kann neuerdings die bisherige Standard-Chemotherapie mit einer Immuntherapie kombiniert werden, was ein besseres Ansprechen und damit eine bessere Lebensqualität verspricht.

Die an der oberen Thoraxapertur gelegenen Pancoast-Tumoren stellen aufgrund ihrer anatomischen Lokalisation besondere Herausforderungen an die Behandlung. Multimodale Behandlungskonzepte mit einer Induktionschemo-/Strahlentherapie gefolgt von einer operativen Resektion bringen die besten Langzeitergebnisse. Durch Erweiterungen der technischen Möglichkeiten sind auch komplexe Resektionen möglich. Aufgrund der Komplexität der Operation sollte diese in erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

In der Keynote-189-Studie wurde die Kombination aus Chemo- und Immuntherapie in der Erstlinie beim metastasierenden NSCLC ohne Plattenepithel-Histologie und ohne Treibermutationen untersucht. Dabei zeigte sich die Kombinationstherapie der reinen Chemotherapie unabhängig vom Level der PD-L1-Expression überlegen. Experten gehen deshalb davon aus, dass die Kombination zumindest für Patienten mit einer PD-L1-Expression < 50% der neue Standard sein wird.

Zielgerichtete Therapien sind Standard beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und beim rezidivierten Ovarialkarzinom. In beiden Indikationen gibt es nun klinisch relevante Weiterentwicklungen.

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CIs) steht weltweit im Fokus des Interesses klinischer Onkologen, so auch bei der 54. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni in Chicago, USA. Allein zum Anti-PD-1 (Programmed-Death-1)-Rezeptor-Antikörper Pembrolizumab wurden bei der Tagung über 250 Abstracts vorgestellt. Diese umfassten neben Updates zu bereits publizierten Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von CIs im Langzeitverlauf zeigen, auch Ergebnisse zu neuen Tumorentitäten.

Die Europäische Kommission hat Osimertinib (TAGRISSO^®) am 7. Juni 2018 für die Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom) mit aktivierenden Mutationen des EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) zugelassen. Die Zulassungsstudie FLAURA dokumentiert für Osimertinib in der Firstline-Therapie einen noch nie erreichten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) von 18,9 Monaten im Vergleich zu 10,2 Monaten im Kontroll-Arm mit konventionellen EGFR-TKIs (Tyrosinkinase-Inhibitor; Erlotinib/-Gefitinib; HR=0,46, p<0,0001) (1, 2).