Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Zur Therapie des stark vorbehandelten rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (r/r MM) wurden in jüngster Zeit innovative immunologische Therapien in Form von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Zellen entwickelt. Diese waren überwiegend gegen das Oberflächenmolekül BCMA (B-cell maturation antigen) gerichtet, doch inzwischen gewinnen Zielstrukturen jenseits von BCMA an Bedeutung. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 wurden Phase-I/II-Daten der Studie MonumenTAL-1 zum bispezifischen Antikörper Talquetamab vorgestellt, der ein alternatives Epitop – das B-Zelloberflächenmolekül GPRC5D – adressiert. Die erreichten Ansprechraten in dem stark vorbehandelten Kollektiv waren beeindruckend (1).

Beim frühen Mammakarzinom eröffnet eine neoadjuvante Therapie betroffenen Frauen die optimale Chance auf Heilung, doch selbst bei Nicht-Erreichen des Endpunkts pathologische Komplettremission (pCR) kann die Prognose durch individuelle postneoadjuvante Therapiekonzepte verbessert werden. Das betonte Dr. Mattea Reinisch, Essen, bei einem Symposium im Rahmen des Deutschen Krebskongresses (DKK) 2022. Der Trend zur molekular basierten zielgerichteten Therapie beim Mammakarzinom wird sich in Zukunft weiter fortsetzen, ergänzte Prof. Andreas Schneeweiss, Heidelberg. Viele Patient:innen mit metastasierten Tumoren, möglicherweise auch jene mit frühem Brustkrebs, könnten potentiell von einem molekularen Profiling profitieren.

Die Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie mit Brexucabtagen Autoleucel (Brexu-cel; KTE-X19) ist zugelassen zur Behandlung des Mantelzelllymphoms nach mindestens zwei systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitors (1). Die multizentrische einarmige, prospektive, offene Phase-I/II-Studie ZUMA-3 evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexu-cel in einer weiteren Indikation, nämlich bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL) – einer Erkrankung, die mit einer sehr schlechten Prognose für die Betroffenen einhergeht. Nachdem die expandierten 2-Jahres-Daten der Studie wenige Tage zuvor bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt worden waren und anhaltende Remissionen auch im längeren Zeitverlauf bestätigten (2), präsentierte Dr. Bijal D. Shah, Tampa, FL, USA, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 interessante Subgruppenanalysen der Studie (3).

Acalabrutinib (Acala) ist ein potenter, hochselektiver Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der nächsten Generation, der als Monotherapie oder in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab für erwachsene Patient:innen mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen ist – als Monotherapie auch nach mindestens einer Vorbehandlung (1). In einer Phase-I/II-Studie wurden nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Acala bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Marginalzonenlymphom (r/r MZL) evaluiert. Frühe Daten dieser Phase-II-Kohorte legen nahe, dass der BTKi auch beim r/r MZL wirksam und gut verträglich ist (2).

Eine Therapie mit dem bispezifischen Antikörper Mosunetuzumab führt bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Follikulären Lymphom (r/r FL) nach mind. 2 Vortherapien zu tiefen und anhaltenden Remissionen bei handhabbarem Sicherheitsprofil (1) – ein enormer Benefit für betroffenen Patient:innen, der jüngst zur Zulassung in dieser Indikation führte (2). Da sich in Vorstudien auch eine vielversprechende Aktivität bei günstigem Sicherheitsprofil in Kombination mit Lenalidomid gezeigt hatte, untersucht die Phase-III-Studie CELESTIMO nun diese Kombination bei vorbehandelten Patient:innen mit r/r FL im Vergleich zu Rituximab + Lenalidomid. Das Studiendesign wurde bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 vorgestellt (3).

Der bispezifische Antikörper Glofitamab erregte bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 mit wichtigen Daten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit rezidivierten/refraktären (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) Aufsehen. Der Antikörper, der 2 Bindungsstellen für CD20 und eine für CD3 aufweist, hatte sich bereits in Voruntersuchungen in ansteigender Dosierung nach einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab als hochwirksam und gut verträglich erwiesen. Beim EHA 2022 wurden überzeugende Phase-II-Expansionsdaten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit r/r DLBCL vorgestellt, die Glofitamab über eine fixe Behandlungsdauer von max. 12 Zyklen erhielten (1).

Fitte Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM), die mit der Dreifachkombination VRD* (Bortezomib, Lenalidomid (Len), Dexamethason) in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) gefolgt von einer Len-Erhaltung bis zum Progress behandelt werden, dürfen eine deutlich verlängerte progressionsfreie Zeit erwarten, als wenn auf eine autoSCT verzichtet wird. Das zeigen die Daten der Phase-III-Studie DETERMINATION, die als Late Breaking Abstract im Rahmen der Plenary Session der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt werden (1). Die Ergebnisse untermauern die Bedeutung der Hochdosis-Chemotherapie (HDT) mit autoSCT in Kombination mit einer modernen Triplett-Induktionstherapie als Goldstandard für transplantable Erkrankte, machen aber auch klar, dass mit dieser Strategie keine Überlebensverlängerung erreichbar ist. Die Daten der DETERMINATION-Studie reihen sich ein in die Ergebnisse anderer klinischer Studien zur Erstlinientherapie bei fitten Erkrankten, richten aber auch den Blick auf zukünftige, möglicherweise wirksamere Behandlungsansätze bei der Induktion und im Falle eines Rezidivs.

In einer Primäranalyse der laufenden Phase-II-Studie TAPER*, die auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 präsentiert wurde, erreichte der Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist (TPO-RA) Eltrombopag bei einem relevanten Anteil von Patient:innen mit Immunthrombozytopenie (ITP) ein anhaltendes Ansprechen nach Absetzen (1, 2).

Das Protein GPRC5D (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) ist in jüngster Zeit als attraktive Zielstruktur zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Multiplen Myeloms jenseits von BCMA (B-cell maturation antigen) in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Es gibt Strategien, dieses Transmembranrezeptor-Protein, das hochabundant auf Myelomzellen vorkommt und mit weiteren myelomspezifischen Hochrisikofaktoren korreliert ist (1), mittels bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Zellen gezielt anzugehen. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden vielversprechende Daten einer chinesischen Phase-I-Studie mit einer GPRC5D-CAR-T-Zelltherapie (OriCAR-017) vorgestellt (2).

Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die aufgrund eines höheren Lebensalters und/oder Komorbiditäten nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, profitieren von einer Kombination aus dem selektiven BCL-2-Inhibitor Venetoclax und hypomethylierenden Substanzen (HMA) (1). Eine aktuelle Phase-3b-Studie aus den USA, deren Daten bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt wurden, konnte nun zeigen, dass eine solche Behandlung auch im ambulanten Setting sicher eingeleitet werden kann. Voraussetzung ist, dass eine Prophylaxe des Tumorlysesyndroms und ein entsprechendes Monitoring durchgeführt werden (2).

CC-99282 ist ein neuartiger, oral einzunehmender kleinmolekularer Modulator der E3-Ubiquitin-Ligase Cereblon, der als CELMoD(cereblon E3 ligase modulator)-Substanz bezeichnet wird. Er hemmt Transkriptionsfaktoren, die maßgeblich an der Entstehung von B-Zell-Malignomen beteiligt sind. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden erstmals Daten einer Phase-I-Studie bei Patient:innen mit rezidivierten/refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen (r/r NHL) präsentiert, die ein handhabbares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Aktivität des CELMoD-Wirkstoffs als Monotherapie zeigen (1).

Die FLT3-Mutation mit interner Tandemduplikation (FLT3-ITD+) ist eine der häufigsten Mutationen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) und mit einer ungünstigen Prognose und kurzen Überlebenszeiten assoziiert (1, 2). Nachdem der FLT3-Inhibitor Midostaurin in der RATIFY-Studie bei der FLT3-ITD+ AML verbesserte Überlebensdaten, allerdings bei hohen Rückfallquoten (3), zeigen konnte und für diese Indikation auch zugelassen ist (4), wurde bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 die primäre Auswertung der Phase-III-Studie QuANTUM-First mit dem potenten und selektiven Zweitgenerations-FLT3-Inhibitor Quizartinib präsentiert. Wie Dr. Harry P. Erba, Durham, NC, USA, im Rahmen des Presidential Symposiums beim EHA2022 konstatierte, besitzen die neuen Daten das Potenzial, den derzeitigen Behandlungsstandard zu ändern (5).

Der bispezifische Antikörper Glofitamab machte bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 mit interessanten Daten bei mehrfach vorbehandelten Patient:innen mit rezidivierten/refraktären (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) auf sich aufmerksam. Glofitamab zeichnet sich durch eine 2:1 Formulierung mit 2 Bindungsstellen für CD20 und einer für CD3 aus. In Voruntersuchungen hatten sich ansteigende Dosen des bispezifischen Antikörpers, verabreicht nach einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab, bereits als hochwirksam und gut verträglich erwiesen. Beim ASCO 2022 wurden erstmals relevante Phase-II-Expansionsdaten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit r/r DLBCL vorgestellt, die Glofitamab über eine fixe Behandlungsdauer von maximal 12 Zyklen erhielten (1).

Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab, im adjuvanten Setting für maximal ein Jahr verabreicht, reduziert bei Patient:innen mit malignem Melanom im Stadium IIB oder IIC signifikant das Risiko eines Wiederauftretens der Krankheit oder für Versterben im Vergleich zu Placebo – bei einem kontrollierbaren Sicherheitsprofil (1). Prof. Dr. Georgina V. Long, Sydney, Australien, stellte bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 aktuelle Studienergebnisse der KEYNOTE-716-Studie nach einer längeren Nachbeobachtungszeit als Late-Breaking Abstract vor. Dabei wurden erstmals auch Daten zum sekundären Endpunkt, dem fernmetastasenfreien Überleben (DMFS), präsentiert. Es ist anzunehmen, dass die KEYNOTE-716-Studie die Population der Melanom-Patient:innen, die eine adjuvante Therapie erhalten, zukünftig relevant verändern wird.

In der randomisierten Phase-III-Studie ZUMA-7 konnte die CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-cel) in der Zweitlinienbehandlung von Patient:innen mit refraktären oder rezidivierten großzelligen B-Zell-Lymphomen (r/r LBCL) ihre Überlegenheit gegenüber zytostatischen Standardtherapien zeigen (1). In einer aktuellen Analyse der Studie wurde nun auch die qualitätsadjustierte Zeit ohne Krankheitssymptome und Toxizität (Q-TWiST) unter dem Einfluss von Axi-cel und dem Therapiestandard ermittelt – als Anhaltspunkt für das Befinden und die Lebensqualität der Betroffenen. Wie bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zu hören war, wurde unter dem Einfluss von Axi-cel eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der qualitätsadjustierten Überlebenszeit dokumentiert (2).

Der PD-L1-Inhibitor Avelumab wird als Erstlinien-Erhaltungstherapie für erwachsene Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom eingesetzt, die nach einer platinbasierten Chemotherapie progressionsfrei sind (1). Die Zulassung, die auf den positiven Überlebensdaten der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 basiert, läutete einen Paradigmenwechsel in der Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms ein. Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 wurden Wirksamkeitsdaten mit längerem Follow-up und explorative Analysen auch zu Folgetherapien vorgestellt, die die Vorteile der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab auch im längeren Zeitverlauf belegen – unabhängig von der verabreichten Folgetherapie (2).

Die Therapieoptionen für Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom sind begrenzt. In einer beim Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellten Phase-I-Studie wurden bei diesem Patientinnenkollektiv vielversprechende Wirksamkeitsdaten für das neue Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) MORAb-202 beobachtet (1).

Die Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie mit Brexucabtagen Autoleucel (Brexu-cel; KTE-X19) ist zugelassen zur Behandlung des Mantelzelllymphoms nach mindestens zwei systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitors (1). Die multizentrische einarmige, prospektive, offene Phase-I/II-Studie ZUMA-3 evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexu-cel in einer weiteren Indikation, nämlich bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL) – einer Erkrankung, die mit einer sehr schlechten Prognose für die Betroffenen einhergeht. Nachdem die expandierten 2-Jahres-Daten der Studie wenige Tage zuvor bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt worden waren und anhaltende Remissionen auch im längeren Zeitverlauf bestätigten (2), präsentierte Dr. Bijal D. Shah, Tampa, FL, USA, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 interessante Subgruppenanalysen der Studie (3).

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (RUX) hat sich in der Phase-III-Studie REACH3 als effektive Behandlungsoption bei Patient:innen mit steroidrefraktärer (SR) oder steroidabhängiger (D) chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) erwiesen. Die Therapieergebnisse für RUX waren dabei signifikant besser als für die beste verfügbare Therapie (BAT). Die praxisverändernden Daten der primären Analyse der REACH3-Studie (1) haben inzwischen zu einer Zulassung in dieser Indikation nach inadäquatem Ansprechen auf 1-2 vorherige systemische Therapien – wie Kortikosteroide – geführt (2). Im Rahmen der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 stellte Prof. Dr. Robert Zeiser, Freiburg, nun eine weitere Post-hoc-Analyse der REACH3-Studie vor. Sie belegt, dass unter dem Einfluss von RUX bei SR/D cGvHD auch Kortikosteroide schneller und häufiger eingespart werden als unter BAT, und zwar unabhängig vom Ansprechen auf den JAK-Inhibitor (3).