Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Osimertinib ist bislang als Monotherapie zur Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen (EGFRm) sowie zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR-T790M-Mutation zugelassen. Nun trägt der Drittgenerations-EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) maßgeblich dazu bei, die Präzisionsmedizin auch ins adjuvante Setting beim NSCLC zu tragen. Nachdem die Primäranalyse der Phase-III-Studie ADAURA bereits einen signifikanten und klinisch relevanten Vorteil für adjuvantes, nach vollständiger Tumorresektion appliziertes Osimertinib hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) gegenüber Placebo gezeigt hatte (1), wurde bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 nun die Auswertung für das Gesamtüberleben (OS) vorgestellt. Sie belegt einen hochsignifikanten und klinisch relevanten Überlebensvorteil für Erkrankte mit EGFRm NSCLC in den Stadien II–IIIA bzw. IB–IIIA, die nach der operativen Resektion des Tumors eine adjuvante Therapie mit Osimertinib erhalten (2). Die Daten werden den Therapiestandard im adjuvanten Setting verändern.

Patient:innen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC), deren Tumoren keine defiziente Mismatch-Reparatur oder ausgeprägte Mikrosatelliteninstabilität (dMMR/MSI-H) aufweisen, können unter gewissen Voraussetzungen möglicherweise doch von einer Checkpoint-Inhibition profitieren. Dazu muss der Checkpoint-Inhibitor allerdings im Rahmen einer Kombinationstherapie eingesetzt werden; weiterhin sollten die Tumormutationslast und der Immunscore IC – ein spezieller Score zur Vorhersage eines Ansprechens auf Checkpoint-Inhibitoren – hoch sein. Das zumindest legen die aktuellen Daten der Phase-II-Studie AtezoTRIBE nahe, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 vorgestellt wurden. Dabei war der Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab zusammen mit dem Regime FOLFOXIRI/Bevacizumab in der Erstlinie eingesetzt worden (1).

Die Frage, wie Patient:innen mit metastasiertem hormonrezeptorpositivem und HER2-negativem Mammakarzinom (HR+/HER2– mBC) nach Versagen der endokrin-basierten Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor am besten weiterbehandelt werden, wird seit Jahren diskutiert. Daten aus der Phase-III-Studie EMERALD hatten gezeigt, dass der orale SERD (selektive Östrogenrezeptor-Degradierer) Elacestrant die progressionsfreie Zeit bei Erkrankten mit HR+/HER2– mBC verlängert – auch und gerade bei vorliegender ESR1-Mutation, die mit hormoneller Resistenz einhergeht (1). Nun zeigen aktuelle, bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 präsentierte Posthoc-Daten, dass auch Patient:innen ohne nachweisbare ESR1-Mutationen möglicherweise von dem SERD profitieren können – allerdings nur dann, wenn sie unter der CDK4/6 Inhibitor-basierten Vortherapie innerhalb eines halben Jahres einen Progress erlitten haben (2).

Die Hinzunahme des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab zur Standardchemotherapie bewirkt eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Erkrankten mit zuvor unbehandeltem nicht-resezierbaren Pleuramesotheliom im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Das zeigt die finale Analyse der Phase-III-Studie IND.227 (KEYNOTE-483), deren Daten bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 als Late Breaking Abstract präsentiert wurden (1).

Die unter einer immunonkologischen Behandlung mit PD-(L)1-Inhibitoren auftretende Resistenz und Krankheitsprogression, an der Immuncheckpoints wie LAG-3 und TIM-3 mitwirken, sind nach wie vor ein ungelöstes Problem in der klinischen Onkologie. Ein neuer therapeutischer Ansatz versucht nun, die PD-1-Inhibition mit der LAG-3- und TIM-3-Inhibition zu kombinieren, um Resistenzen zu minimieren und die T-Zellfunktion bestmöglich zu erhalten. Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 wurden in einer Postersession erste Daten einer Phase-I/II-Studie mit dieser Strategie vorgestellt (1).

Eine adjuvante Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib ergänzend zur endokrinen Therapie (ET) reduziert bei Patient:innen mit frühem Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom (HR+/HER2– EBC) das Risiko eines erneuten Auftretens der Erkrankung im Vergleich zur standardmäßig verabreichten alleinigen adjuvanten ET signifikant und in klinisch relevantem Ausmaß. Das zeigt die Primäranalyse der Phase-III-Studie NATALEE, deren Daten bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 als Late Breaking Abstract vorgestellt wurden (1). NATALEE ist damit die erste und einzige positive Phase-III-Studie zu einem CDK4/6-Inhibitor, die einen konsistenten Nutzen bei einer breiten Population von Patient:innen mit HR+/HER2– EBC im Stadium II und III mit Rückfallrisiko zeigt – auch dann, wenn keine Nodalbeteiligung vorliegt.

Werden Hochrisiko-Patien:innen mit hepatozellulärem Karzinom (HCC), die nach kurativer Resektion oder Ablation mit der Kombination aus dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab und dem VEGF-Inhibitor Bevacizumab behandelt, verlängert das ihr rezidivfreies Überleben (RFS) signifikant und klinisch relevant gegenüber aktiver Beobachtung. Das sind die Ergebnisse einer kürzlich vorgestellten Interimsanalyse der Phase-III-Studie IMbrave050 (1). Eine aktuelle Auswertung von Patient Reported Outcomes (PRO), präsentiert bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023, zeigt nun, dass die Kombinationstherapie trotz ihrer hohen Effektivität die Lebensqualität und Funktionsfähigkeit der Erkrankten nicht beeinträchtigt (2).

Der Drittgenerations-ALK-Inhibitor Lorlatinib ist eine hochwirksame Substanz zur Behandlung des ALK-positiven (ALK+) nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), betonten Experten bei einem Satellitensymposium im Rahmen des Europäischen Lungenkrebskongresses (ELCC) 2023. Sie plädierten aus vielfältigen Gründen dafür, den Inhibitor in der 1. Therapielinie einzusetzen.

Beim Annual Meeting on Women’s Cancer der Society of Gynecologic Oncology (SGO) 2023 in Tampa, Florida, USA, wurden mit KEYNOTE-868/NRG-GY018 und ENGOT-EN6/NSGO/GOG-3031/RUBY gleich 2 praxisverändernde Phase-III-Studien zur Kombination von Checkpoint-Inhibition und Chemotherapie beim fortgeschrittenen/rezidivierten Endometriumkarzinom (EC) vorgestellt. In KEYNOTE-868 führte die Hinzunahme des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab zur Standardchemotherapie zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) in bisher nicht für möglich gehaltenem Ausmaß.

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib hat sich in den Phase-III-Studien REACH2 und 3 als effektive und inzwischen zugelassene Option bei Erkrankten mit steroidrefraktärer akuter (aGvHD) und steroidrefraktärer oder steroidabhängiger (SR/D) chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT) gegenüber der jeweiligen besten verfügbaren Therapie (BAT) erwiesen (1, 2). Nun zeigt eine aktuelle Analyse der REACH3-Studie, dass Teilnehmer:innen mit cGvHD, die nach mangelndem Ansprechen vom BAT- in den Ruxolitinib-Arm wechselten, ein ebenso gutes und anhaltendes Ansprechen auf den JAK-Inhibitor zeigten wie Erkrankte, die von Beginn an Ruxolitinib erhalten hatten (3). Vergleichbares war im Vorfeld bereits für die steroidrefraktäre aGvHD gezeigt worden (4).

Dem „Patient, Family and Donor Day“ kommt traditionell ein hoher Stellenwert im Rahmen der Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) zu, die vom 23. bis 26. April 2023 in Paris, Frankreich, und virtuell stattfand. Vertreter:innen des EBMT Patient Advocacy Committee betonten gemeinsam mit Mediziner:innen die Bedeutung der Lebensqualität bei der Behandlung der chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT), gaben praktische Tipps für den Umgang mit der Erkrankung und diskutierten neue Therapieoptionen.

Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib wird standardmäßig zur Behandlung der akuten und chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (aGvHD bzw. cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT) eingesetzt, wenn Betroffene unzureichend auf Kortikosteroide und andere systemische Therapien ansprechen – auf Basis der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien REACH2 und REACH3. Bei einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) erläuterten Expert:innen, wie bedeutsam es ist, Steroidrefraktärität früh zu erkennen und konsequent gegenzusteuern.

Welchen Stellenwert haben CAR-T-Zellen für die Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL), in welcher Therapielinie sollten sie eingesetzt werden und können bispezifische Antikörper (BsAbs) hinsichtlich ihres kurativen Potenzials künftig mit CAR-T-Zellen gleichziehen? Diese Fragen wurden bei einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) 2023 in Paris, Frankreich, diskutiert.

Der Drittgenerations-ALK-Inhibitor Lorlatinib ist eine hochwirksame Substanz zur Behandlung des ALK-positiven (ALK+) nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), betonten Experten bei einem Satellitensymposium im Rahmen des Europäischen Lungenkrebskongresses (ELCC) 2023. Sie plädierten aus vielfältigen Gründen dafür, den Inhibitor in der 1. Therapielinie einzusetzen.

Erstlinien-Standard für Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind, ist die Kombination aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und der hypomethylierenden Substanz (HMA) Azacitidin. Basis für die Zulassung war die in der VIALE-A-Studie gezeigte Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Azacitidin plus Placebo (1). Auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 wurden die Langzeit-Überlebensdaten der Studie vorgestellt: Auch nach einem medianen Follow-up von über 3,5 Jahren blieb der Überlebensvorteil durch zusätzliches Venetoclax bei den nicht-intensiv therapierbaren Patient:innen bestehen (2).

Bei Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist die messbare Resterkrankung (MRD) bei AML zum Zeitpunkt der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) ein starker, unabhängiger Prädiktor für ein späteres Rezidiv. Bislang waren alle Versuche, die MRD vor der Transplantation mittels einer konsolidierenden Chemotherapie zu eliminieren, erfolglos verlaufen (1). Nun ruhen die Hoffnungen auf einer neuen Therapiestrategie zur MRD-Eradikation, bei der der gegen CD123 gerichtete Wirkstoff Tagraxofusp gemeinsam mit der hypomethylierenden Substanz (HMA) Azacitidin (AZA) eingesetzt wird. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 wurden Design und Endpunkte einer laufenden Phase-1b/2-Studie vorgestellt (2).

Das gegen das B-Zell-Antigen CD79b gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Polatuzumab Vedotin (Pola) ist in Kombination mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem (r/r) diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) zugelassen, die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen. Zudem wird Pola in Kombination mit R-CHP* zur Behandlung des zuvor unbehandelten DLBCL eingesetzt. Ungeklärt ist bislang die optimale Folgetherapie nach Entwicklung einer Resistenz gegenüber Pola-basierten Therapien. Eine In-vitro-Untersuchung, ergänzt durch Studien am Tiermodell, legt nun nahe, dass eine erneute Behandlung mit Pola in Kombination mit Rituximab ein rationaler Ansatz sein könnte, unabhängig vom zugrundeliegenden Resistenzmechanismus. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 als Poster vorgestellt (1).

Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab (BR) ist eine etablierte Induktionstherapie für Patient:innen mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL): Sie zeichnet sich durch hohe Wirksamkeit aus – sowohl bei Erkrankten, die für eine Transplantation geeignet sind (SWOG 1106-Studie (1)), als auch bei jenen, die dafür nicht infrage kommen (2, 3)). Da die Patient:innen nach der BR-Induktion jedoch im Laufe der Zeit unweigerlich einen Rückfall erleiden, besteht ein hohes Interesse daran, die Induktionstherapie durch Einbeziehen neuer Substanzen noch effektiver zu machen (4). Nun zeigen aktuelle Daten einer Phase-II-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 vorgestellt wurden, dass mit der Kombination Bendamustin, Obinutuzumab und Venetoclax Ansprechraten möglich sind, die in früheren Studien mit BR nicht erreicht wurden (5).

Das Phagozytose-hemmende Molekül CD47, dessen erhöhte Expression als Schlüsselereignis der leukämischen Transformation gilt, ist eine interessante neue Zielstruktur im Rahmen der Behandlung von Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) (1). Der monoklonale Antikörper Magrolimab, der CD47 adressiert, wird inzwischen in klinischen Studien bei MDS und AML evaluiert – auch und gerade in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen. Eine aktuelle Phase-1b-Studie legt nun nahe, dass unter der Kombinationsbehandlung die Allelfrequenz prognostisch ungünstiger TP53-Mutationen insbesondere bei denjenigen Erkrankten mit kompletter Remission deutlich zurückgeht, was den Krankheitsverlauf möglicherweise positiv beeinflussen kann. Die Daten wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 präsentiert (2).